Нпвп-гастропатия. Нестероидная гастропатия: современные методы профилактики и лечения Нпвп гастропатия ивашкин к в часть 2

Лапина Т.Л.

Проблема гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не теряет своей значимости. НПВП остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, для антиагрегантной терапии, одновременно проявляя присущее им повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Механизмы развития гастропатии, индуцированной НПВП

Прямой токсический эффект. Большинство НПВП химически обладают свойствами кислоты с константой диссоциации (pKa) 3-5. В кислой среде желудка эти молекулы легко ионизируются и проникают внутрь эпителиоцитов гастродуоденальной слизистой оболочки, накапливаясь в них и оказывая прямое повреждающее действие. Доказано, что некоторые НПВП напрямую могут ингибировать синтез муцина и секрецию бикарбонатов; химическая связь этих веществ с фосфолипидами желудочной слизи снижает ее гидрофобность. НПВП влияют на пролиферацию эпителиоцитов, снижая защитные свойства эпителия и способность к адекватной репарации .

Ингибирование циклооксигеназы. В начале 70-х гг. ХХ в. был расшифрован механизм действия НПВП: их анальгетический и противовоспалительный эффект обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ; англ. cyclooxygenase, аббревиатура - COX; синоним - простагландинсинтетаза) - фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана. Простаноиды - важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, желудочно-кишечного тракта и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль.

Известны три изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, то есть индуцируется медиаторами воспаления - липополисахаридами, интерлейкином-1, тумор-некротизирующим фактором - α в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и проч.).

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП вызвано снижением синтеза простагландинов, имеющих цитопротективное значение, за счет ингибирования ЦОГ-1. Такие простагландины, как PGE2 и PGE1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов .

Профилактика гастропатии, индуцированной приемом НПВП

Вопросам лечения и профилактики нежелательных эффектов НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта посвящено огромное количество оригинальных исследований, обзоров литературы, систематических анализов и методических рекомендаций различных врачебных обществ и официальных организаций, управляющих здравоохранением. Очевидно, что эти профилактические мероприятия возможны в рамках четырех основных подходов, краткий обзор которых будет представлен ниже:

отказ от НПВП или выбор более безопасного НПВП;

применение цитопротективных препаратов;

применение антисекреторных препаратов;

эрадикация инфекции H. pylori.

Выбор НПВП

История НПВП может быть разделена на два этапа - эмпирический поиск субстанций с противовоспалительными свойствами и направленный синтез более безопасных лекарственных средств, возможный благодаря расшифровке их механизма действия, в том числе создание селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Целый ряд работ посвящен оценке безопасности неселективных НПВП. По данным мета-анализа D. Henry и соавт., наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена ассоциированы с таким же риском осложнений, как и другие НПВП . В мета-анализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения также был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5). Риск увеличивается с увеличением дозы НПВП. Одновременный прием еще одного НПВП приводил к существенному увеличению риска кровотечения. Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и падает через неделю после прекращения приема данных лекарственных средств (3,2; 2,1-5,1) .

Гораздо менее выражены негативные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у нимесулида, препарата, который с точки зрения классификации НПВП относится к группе II c 5-50-кратной селективностью в отношении ЦОГ-2 . По результатам западно-европейского мультицентрового исследования "случай-контроль" нимесулид оказался одним из наиболее безопасных препаратов с точки зрения риска желудочно-кишечного кровотечения. Было рассмотрено 2813 случаев кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и 7193 контрольных случая. При определении риска кровотечения для каждого конкретного используемого лекарственного средства был определен показатель ОШ: для нимесулида ОШ составило 3,2 (95%-й доверительный интервал 1,9-5,6), ниже чем для мелоксикама - 5,7 (2,2-15,0) и для рофекоксиба - 7,2 (2,3-23,0) . В отечественном ретроспективном исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН, оценивали частоту гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших нимесулид. Эзофагогастродуоденоскопия была проведена 591 больному с различными ревматическими заболеваниями, которые минимум в течение месяца принимали нимесулид. За этот же период времени эндоскопическое исследование было проведено 4931 больному, принимавшему другие НПВП, среди них 81,7% - диклофенак. Частота гастродуоденальных язв оказалась 9,6% при приеме нимесулида и статистически достоверно больше при приеме других НПВП - 13,1% (p<0,05). Еще более существенная разница в частоте ульцерации выявлена у больных с язвенным анамнезом (страдали язвенной болезнью 16 и 15% соответственно): на фоне нимесулида гастродуоденальные язвы обнаружены в 17,8%, на фоне других НПВП - в 30,9% случаев .

Большая безопасность нимесулида для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта обусловлена не только его селективностью в отношении ЦОГ-2. Нимесулид отличают особые свойства, которые могут снижать повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт. В отличие от большинства НПВП с кислотными свойствами, его рКа составляет 6,5. Доказана его способность тормозить выделение гистамина тучными клетками (гистамин служит стимулятором кислотной продукции) и продукцию свободных радикалов, что имеет принципиальное защитное значение при индуцированном H. pylori воспалении слизистой оболочки желудка .

В литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности некоторых НПВП, в том числе нимесулида. С 1985 по 2000 г. зарегистрировано192 значимых случая негативного эффекта нимесулида на печень, 81 из них были признаны серьезными. С учетом того, что к 2000 г. нимесулид принимали 280 млн человек, вычисленная частота опасных осложнений со стороны печени составила 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. Ассоциация ревматологов России, оценив данные о гепатотоксичности нимесулида, не нашла оснований для ограничения применения данного средства в нашей стране .

Создание нимесулида ненадолго опередило раскрытие механизма действия НПВП на ЦОГ и ее изоформы, поэтому селективность данного лекарственного средства в отношении ЦОГ-2 была показана позднее . В 1999 г. появились целекоксиб и рофекоксиб, специально синтезированные как селективные ингибиторы ЦОГ-2, сразу же продемонстировавшие большую безопасность . Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите по безопасности для желудочно-кишечного тракта. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП, если в исследовании гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены при эзофагогастродуоденоскопии. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск составил 0,26; 95%-ный доверительный интервал 0,23-0,30) и язвенных осложнений (0,39; 0,31-0,50). Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным служит заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП . По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба .

Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простацилкина (PGI2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения. Вместе с тем возник вопрос в отношении безопасности неселективных НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2. Данные мета-анализа 2008 г. свидетельствуют о том, что серьезные сердечно-сосудистые осложнения одинаково часто наблюдались при лечении селективными и неселективными НПВП: риск составил 1,0% в год против 0,9% в год (1,16; 0,97-1,38; p=0,1). Авторы сделали заключение о том, что при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 имеется умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений, такой же, как при приеме высоких доз ибупрофена и диклофенака. Напроксен в высоких дозах не был связан с увеличением сердечно-сосудистого риска .

Применение цитопротективных или антисекреторных препаратов для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП, имеет существенную доказательную базу. Очевидно, что назначение в профилактических целях лекарств всем лицам, применяющим НПВП, вряд ли возможно и целесообразно. Для определения показаний для медикаментозной профилактики следует оценить факторы риска нежелательных эффектов НПВП.

Факторы риска развития гастропатии, индуцированной НПВП

В 2001 г. опубликованы итоги согласительного совещания - результаты встречи экспертов на острове Сардиния (Италия), посвященной применению НПВП на основе данных медицины, базирующейся на доказательствах . Положения этого совещания дают возможность четко планировать профилактические меры при приеме НПВП. В качестве факторов риска развития НПВП-гастропатии перечислены:

язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе;

старший возраст;

высокие дозы НПВП;

одновременный прием антикоагулянтов;

одновременный прием кортикостероидов;

выбранный НПВП;

сердечно-сосудистые заболевания.

НПВП и ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта чаще всего принимают пациенты именно старше 60 лет, из-за своего возраста сразу оказываясь в группе риска . Большая частота развития НПВП-гастропатии и также желудочно-кишечного кровотечения и перфорации в пожилом возрасте по сравнению с более молодыми лицами, как правило, объясняется возрастным уменьшением эндогенного синтеза простагландинов. Также доказано, что в пожилом возрасте непосредственно страдают защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки: снижаются кровоток, синтез муцина и секреция бикарбонатов . Старший возраст оказывает негативное влияние на течение язвенной болезни .

Сардинская согласительная конференция утвердила следующие два положения как обладающие максимальной степенью достоверности :

всем больным, у которых ранее подтверждена пептическая язва, при приеме НПВП необходимо назначать профилактическое лечение;

всем больным с двумя факторами риска, иными, чем пептическая язва в анамнезе, в случае, если они принимают неселективные НПВП, необходимо назначать профилактическое лечение; профилактическое лечение может быть целесообразным и при наличии одного фактора риска.

Больным, которые относятся к группе высокого риска, лучше избегать приема НПВП. Если же противовоспалительная терапия необходима, ее следует назначать с максимальной осторожностью: селективные ингибиторы ЦОГ-2 с одновременным курсом мизопростола или ингибитора протонной помпы (ИПП). Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, следует рекомендовать или селективные ингибиторы ЦОГ-2, или неселективные НПВП вместе с мизопростолом или ИПП. Лицам без факторов риска профилактические назначения не требуются .

Мизопростол для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Синтетический аналог простагландина - мизопростол - был первым лекарственным препаратом, одобренным для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП. Для мизопростола 800 мкг/сут. доказано снижение частоты серьезных желудочно-кишечных осложнений - перфорации и кровотечения. Риск возникновения язвы желудка снижается при применении различных доз мизопростола: в большей степени на фоне 800 мкг/сут. (относительный риск 0,17), чем на фоне 400 мкг/сут. (относительный риск 0,39; p=0,0055). Для предотвращения дуоденальной язвы разница в зависимости от дозы не получена. Частым побочным действием мизопростола служит диарея, которая возникает при применении любой дозы, но более часто - на фоне 800 мкг/сут. .

Антисекреторные препараты для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов достоверно снижают риск развития дуоденальной язвы (относительный риск 0,36; 95%-ный доверительный интервал 0,18-0,74), но не язвы желудка (0,73; 0,50-1,09) . Только удвоенные дозы блокаторов Н2-рецепторов могут быть рекомендованы для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП .

ИПП, безусловно, следует признать ведущими препаратами для профилактики и лечения НПВП-гастропатий, что доказали многочисленные рандомизированные клинические исследования. В отличие от блокаторов Н2-рецепторов они высоко эффективны в стандартной дозе и в отличие от мизопростола не связаны с частыми побочными эффектами. В качестве примера приведем недавние данные, посвященные профилактике повреждений гастродоуденальной слизистой оболочки: при постоянном приеме НПВП через 6 мес. лечения ИПП более чем у 90% обследованных при эзофагогастродоуденоскопии не было выявлено ни язв, ни эрозий, ни эрозивного эзофагита (91% - при приеме пантопразола 20 мг/сут.; 95% - при приеме пантопразола 40 мг/сут.; 93% - при приеме омепразола 20 мг/сут.) . В исследовании "случай-контроль" было проанализировано более 8 тыс. историй болезни, чтобы оценить снижение частоты кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, подтвержденных при эндоскопии, на фоне НПВП, ацетилсалициловой кислоты, антиагрегантов и антикоагулянтов. ИПП оказались лучшими препаратами для профилактики кровотечений: относительный риск в группе, принимавших неселективные НПВП, составил 0,13 (95%-ный доверительный интервал 0,09-0,19), в группе низких доз ацетилсалициловой кислоты - 0,32 (0,22-0,51), в группе клопидогрела - 0,19 (0,07-0,49) .

Предполагается, что сам факт широкого внедрения ИПП в медицинскую практику привел к снижению частоты осложнений пептической язвы. Так, широкомасштабное исследование в Швеции выявило достоверность такого уменьшения частоты осложненных случаев у мужчин и у женщин в период до 1988 г. (год появления омепразола на аптечном рынке) и после (p<0,001). При этом продажи НПВП и ацетилсалициловой кислоты существенно возросли, особенно у женщин пожилого возраста. Естественно, что уменьшение частоты язвенных осложнений следует объяснять с точки зрения комплекса причин - это и курение, и прием НПВП и частота инфекции H. pylori, но появление наиболее мощного класса антисекреторных средств сыграло свою положительную роль .

Эрадикация инфекции H. pylori

В докладе 3-й Согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori, подготовленном под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter, рекомендации по лечению H. pylori при приеме НПВП сформулированы следующим образом:

Для больных, длительно принимающих НПВП, при наличии язвенной болезни и/или язвенного кровотечения поддерживающая терапия ИПП более эффективна, чем эрадикация инфекции H. pylori для предотвращения рецидива язвы и/или кровотечения.

Эрадикация H. pylori имеет значение для больных, которые длительно принимают НПВП, но этой меры недостаточно для предотвращения возникновения язв.

Действительно, эрадикация H. pylori не может исключить риск язвообразования и язвенных осложнений при приеме НПВП - ульцерогенных агентов, имеющих самостоятельное повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Однако значение антигеликобактерной терапии для решения проблемы гастропатии, индуцированной НПВП очень велико. В рекомендациях American College of Gastroenterology H. pylori назван независимым и дополнительным фактором риска. В экономическом анализе установлено, что эрадикация H. pylori в качестве первичной профилактики язвообразования при приеме НПВП в группе среднего риска успешна по показателю стоимость-эффективность. Всем больным, которым требуется противовоспалительная терапия, следует проводить диагностику инфекции и при положительном результате - антигеликобактерное лечение. Следует ли после эрадикационной терапии H. pylori назначать цитопротективные или антисекреторные средства необходимо решать, исходя из группы риска конкретного больного .

Для нашей страны с высокой частотой инфекции H. pylori (более 80% населения) вопрос проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии весьма важен. Та же причина, которая лежит в основе положения Маастрихтских рекомендаций III о необходимости проведения эрадикации H. pylori при ГЭРБ, если планируется длительная антисекреторная терапия, делает вполне обоснованным более активную тактику антигеликобактерного лечения и при гастропатии, индуцированной НПВП . В условиях высокой частоты инфекции H. pylori вряд ли можно ограничиться лишь назначением ИПП. Мощное подавление желудочной секреции у лиц, инфицированных H. pylori, оказывает влияние на топографию гастрита, предрасполагая к гастриту преимущественно тела желудка, так как из-за изменения интрагастрального рН бактерии "переселяются" в тело желудка из антрального отдела, где может наблюдаться высокая степень колонизации микроорганизма и, следовательно, активизация воспаления слизистой оболочки. Таким образом, ИПП или высокие дозы Н2-блокаторов могут ускорить утрату специализированных желез, приводя к атрофическому гастриту, то есть, предраковому заболеванию. Эрадикация H. pylori перед длительным антисекреторным лечением будет служить профилактикой таких изменений.

Несмотря на существенный прогресс в разработке более безопасных противовоспалительных препаратов и мер предупреждения их повреждающего влияния на желудочно-кишечный тракт проблема гастропатии, индуцированной НПВП, остается принципиальной для медицинской практики. В каждом конкретном случае назначения НПВП следует взвесить их риск, и исходя из возможного неблагоприятного воздействия на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему, выбрать адекватную стратегию профилактики. Нимесулид - эффективный и доступный противовоспалительный препарат со сниженным риском развития НПВП-гастропатии - может быть включен в такой стратегический подход.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста // Русский Медицинский Журнал., 1999, Т. 7, № 16., C. 769-771.
2. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения. // Фарматека, 2009, № 4, С. 17-25
3. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., et al/ Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. // Health Technol Assess. 2008;12(11):1-278.
4. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. //Ann Intern Med. 1991;115(10):787-96.
5. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. // Am. J. Med. - 2001. - V. 110. - P. 79S-100S.
6. Henry D., Lim LL-Y., Garcia Rodriguez L.A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. // BMJ 1996; 312:1563-6.
7. Hermansson M., Ekedahl A., Ranstam J., Zilling Th. Decreasing incidence of peptic ulcer complications after the introduction of the proton pump inhibitors, a study of the Swedish population from 1974-2002.// BMC Gastroenterol. 2009; 9: 25.
8. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. // BMJ. 2006; 332(7553): 1302-1308.
9. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. // Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507-15.
10. Lanza F.L., Chan F., Quigley E. et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications Am J Gastroenterol 2009; 104:728 - 738.
11. Laporte J.R., Ibanez I., Vidal X., et al. Upper gastro-intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer vs. older agents. // Drug Saf 2004;27:411-20.
12. Lewis S.C., Langman M., Laporte J.-R. et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. // Br J Clin Pharmacol. 2002; 54(3): 320-326.
13. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal track; evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken hydrophobic surface barrier and induce formation of unstable pores in membranes. // J. Pharm. Pharmacol., 2006; Vol.58, P. 1421-8.
14. Lim Yu. J., Lee J.S., Ku Ya. S., Hahm K.-B. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. // J. Gastroenterol. Hepatol., 2009, Vol.24, P.1169-1178.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report. // Gut., 2007; V. 56. , P. 772-781.
16. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. // Inflammopharmacology. 2006;14(3-4):120-37.
17. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. // Subcell Biochem. 2007;42:3-27.
18. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. // J Pharm Pharm Sci. 2008;11(2):81s-110s.
19. Regula Ja., Butruk Eu., Dekkers C. et al. Prevention of NSAID-Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole. // Amer. J. Gastroenterol. 2006; V. 101., P. 1747 - 1755.
20. Rostom A., Dube C., Wells G.A. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
21. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(7):818-28, 828.e1-5; quiz 768.
22. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. // JAMA. 2000;284:1247-1255.
23. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7563-8.

Karasyova G.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

NSAID-gastropathy: from understanding to prevention and treatment strategy development

Резюме. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - наиболее популярное средство для лечения целого ряда заболеваний, однако они могут вызывать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Учет факторов риска, назначение более безопасных НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) позволяет снизить частоту осложнений со стороны ЖКТ. Препаратом выбора среди ИПП может служить пантопразол (Нольпаза, «KRKA»), характеризующийся минимальной способностью взаимодействия с другими препаратами, а также доказанной высокой безопасностью и эффективностью.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, гастропатии.

Summary. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most popular medications to relieve the symptoms of a number of diseases. However, NSAIDs can cause serious gastrointestinal complications. To take into account risk factors and to use safer NSAIDs and Proton-pump inhibitors (PPIs) allow to reduce the frequency of gastrointestinal tract (GIT) complications.

Pantoprazole (Nolpaza) is characterized by lowest potential of drug interaction, high safety and efficacy and can be a drug of choice among PPI.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton-pump inhibitors, gastropathy.

Одна из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), - их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), способное приводить к тяжелым осложнениям.

Наиболее часто нестероидные противовоспалительные препараты оказывают повреждающее действие на желудок и 12-перстную кишку, эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП», или «синдром НПВП-гастродуоденопатии». Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при употреблении НПВП, от классических гастродуоденальных язв.

НПВП-гастропатия - это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении НПВП и имеют характерную клинико-эндоскопическую картину. Их особенности: множественный характер, малосимптомное течение и высокий риск манифестации желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), выявленная связь с приемом НПВП, локализация в антральном отделе (реже - в теле желудка и 12-перстной кишке), отсутствие воспалительного вала вокруг язвы; гистологический признак - фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки; относительно быстрое заживление после отмены нестероидных противовоспалительных препаратов. Исходы воздействия аспирина и НПВП на верхние отделы ЖКТ могут иметь драматические последствия, включая кровотечение и перфорацию, что определяет хирургический аспект рассматриваемой проблемы .

Нестероидные противовоспалительные препараты - наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП. 10-20% лиц старше 65 лет принимают или принимали НПВП. Самостоятельный прием НПВП в 7 раз превышает рекомендуемый врачом. Предполагаемый прием НПВП будет только увеличиваться, что связано с ростом числа безрецептурных препаратов, старением популяции, ростом частоты назначения аспирина в качестве антиагреганта.

Эрозии и язвы слизистой оболочки желудка возникают у 10-30% лиц, длительно принимающих НПВП . При длительном (более 6 недель) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов. Изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны нередко носят рецидивирующий характер с минимальными субъективными ощущениями или с полным отсутствием клинических проявлений, что часто становится причиной позднего обращения к врачу.

У 1/3 больных, длительно принимающих НПВП и не имеющих какой-либо симптоматики со стороны гастродуоденальной зоны (в 34% случаев), по данным Е.Л. Насонова и А.Е. Каратеева (2000 г.), при профилактическом проведении эзофагогастродуоденоскопии выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП-гастропатии .

Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондиллит, подагра и т.д.) спектр показаний для назначения НПВП включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическую болезнь сердца. Кроме того, НПВП используются для хемопрофилактики аденом толстой кишки, колоректального рака, а также их рецидивов.

Значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития системных токсических эффектов, связанных в первую очередь с поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ) и слизистой оболочки 12-перстной кишки. Особенность НПВП-гастропатии - поражение верхнего отдела ЖКТ и развитие обычно у пожилых, а не у молодых больных.

Основной механизм лечебного действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего подавляется синтез простагландинов - важнейших продуктов воспаления. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации . Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие.

В формировании как НПВП-гастропатии, так и гастродуоденальных пептических язв, существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой, при этом НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера - преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный .

В качестве этиопатогенетических факторов в развитии НПВП-гастропатии рассматриваются следующие факторы: локальное раздражение СОЖ и последующее образование язвы; ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) (ПГЕ2, ПГI2) и их метаболитов простациклина и тромбоксана А2 в СОЖ, выполняющих функцию цитопротекции; нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне предшествующего повреждения эндотелия сосудов после приема НПВП .

Топический повреждающий эффект нестероидных противовоспалительных препаратов проявляется тем, что спустя некоторое время после введения этих препаратов наблюдается повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии - своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов .

Предполагается, что нестероидные противовоспалительные препараты через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи. В механизме ульцерогенного действия НПВП важную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободнорадикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Кроме того, НПВП имеют определенное влияние на синтез лейкотриенов, снижение числа которых приводит к уменьшению количества слизи, обладающей цитопротективными свойствами. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером СОЖ от агрессивных факторов желудочного сока .

При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации .

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. По всей видимости, инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и ЖКК. Однако НПВП-гастропатия может возникать и у пациентов, не инфицированных Н. pylori. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП существенно снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и ЖКК. В то же время эрадикационное лечение менее эффективно у больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП). Как следует из рекомендаций Маастрихтского консенсуса 3-го пересмотра (2005 г.):

При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+), чем у больных с Н. pylori (-);

Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть тестированы на наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует назначить эрадикационную терапию для предупреждения возникновения язвы и/или кровотечения;

Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий;

При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить только эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторы протонной помпы.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% пациентов, длительно принимающих НПВП .

Однако до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку .

Симптоматика рассматриваемой патологии хорошо известна клиницистам. Это боли (чаще в эпигастральной области), связанные с приемом препарата (пациенты переходят на его прием после еды, чтобы снизить неприятные ощущения), диспептический синдром - ощущение тяжести после еды, чувство быстрого насыщения, вздутие в области эпигастрия, реже тошнота, рвота. Для болевого и диспептического синдромов не характерна сезонность в отличие от «классической» гастродуоденальной язвы .

Примерно у 30-40% обследуемых пациентов, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эзофаго-гастродуоденоскопии. НПВП-гастро-патии, как правило, возникают в течение первых 1-3 месяцев от начала лечения, именно поэтому больные, впервые начавшие прием НПВП, требуют повышенного внимания со стороны врача для проведения своевременной диагностики осложнений. Наибольшая вероятность возникновения эрозивно-язвенных поражений отмечается в первый месяц применения НПВП, затем она несколько снижается и остается стабильной на протяжении последующих нескольких лет приема.

Для НПВП-индуцированных гастропатий типично развитие эрозий (часто множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка. НПВП-индуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему мнению, встречаются относительно редко.

Морфологическая картина, наблюдаемая при гистологическом исследовании биоптатов слизистой желудка, при НПВП-индуцированных гастропатиях неспецифична. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой (НПВП-индуцированный гастрит), сходные с гистологической картиной «химического» гастрита, у большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H. pylori. В то же время, при НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой, в отличие от H. pylori -ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит.

В развитии НПВП-гастропатий имеют значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. Согласно данной теории, чем меньшая концентрация препарата требуется для блокады ЦОГ-1 (т.е. чем меньше селективность препарата в отношении ЦОГ-2), тем чаще он вызывает развитие гастродуоденальных осложнений. Данные метаанализа популяционных исследований показывают, что опасность развития гастродуоденальных осложнений снижается в ряду индометацин - пироксикам - напроксен - диклофенак - ибупрофен.

Прогнозировать возможное развитие НПВП-гастропатии позволяет учет факторов риска, которые были выявлены эпидемиологами при анализе данных, полученных при ретроспективном исследовании больших групп пациентов, принимающих НПВП. Наличие подобных факторов ассоциируется со значимо более высоким относительным риском развития серьезных гастродуоденальных осложнений на популяционном уровне.

Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительные факторы риска: сопутствующий прием антикоагулянтов и высоких доз глюкокортикоидов, прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы .

Согласно рекомендациям American College of Gastroenterology (2009 г.) по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП, по степени риска токсического воздействия НПВП на пищеварительный тракт всех пациентов можно разделить на следующие группы :

1. Высокий риск:

В анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя;

Множественные (более 2) факторы риска;

2. Умеренный риск (1-2 фактора риска):

Возраст старше 65 лет;

Высокая доза НПВП;

В анамнезе имеется неосложненная язва;

Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов.

3. Низкий риск: отсутствие факторов риска.

Пациентам, входящим в группу высокого риска, от приема НПВП лучше воздержаться. В случае абсолютных показаний к назначению этой группы лекарственных средств целесообразно использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 одновременно с ИПП или мизопростолом. Лицам из группы умеренного риска рекомендованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП одновременно с ИПП либо мизопростолом. При отсутствии факторов риска в профилактических назначениях необходимости нет .

Доза лекарственного препарата и продолжительность лечения также влияют на возникновение НПВП-гастропатии. Так, у больных в возрасте старше 60 лет при назначении доз, превышающих стандартные в 1,5 раза, риск ее развития возрастает в 2,8 раза, а при тройном превышении увеличивается уже в 8 раз.

Вместе с тем было установлено, что эрозивно-язвенные поражения желудка возможны даже при лечении небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты (150-300 мг/сут), нередко назначаемой с целью профилактики тромбозов при ишемической болезни сердца . Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений, но не исключает их полностью.

Исходя из патогенеза, существенной связи между способом введения НПВП (перорально, парентерально или ректально) и частотой развития эрозивно-язвенных поражений не выявлено, так как основной ульцерогенный эффект обусловлен системным токсическим действием НПВП.

Лечение НПВП-гастропатии представляет собой трудную задачу, поскольку полная отмена НПВП без назначения кислотосупрессивных препаратов не приводит к заживлению язв и эрозий у 60% пациентов в течение ближайших 1-3 месяцев. Цели терапии: купирование клинических симптомов, эпителизация дефектов слизистой оболочки, профилактика осложнений, профилактика рецидивов, повышение качества жизни пациентов.

Выбор препарата для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений. Основываясь на результатах клинических исследований OMNIUM (направлено на сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП) и ASTRONAUT (сравнивалась эффективность омепразола и ранитидина), следует отметить, что ИПП являются средствами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка, с точки зрения эффективности и переносимости терапии. На фоне применения мизопростола у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили его прием. В ходе рандомизированных многоцентровых исследований (SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM) было наглядно продемонстрировано, что ИПП достоверно более эффективны в отношении заживления НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, чем используемый для этих целей ранитидин. ИПП длительное время способны поддерживать интрагастральный рН выше 4,0 даже при однократном приеме .

Важная проблема - безопасность терапии и возможность изменения эффектов лекарственных препаратов при совместном приеме с ИПП. Этим параметрам соответствуетпантопразол (Нольпаза, фирма «KRKA») , у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно ýже, чем у других представителей ИПП. Пантопразол является единственным ИПП, связывающимся с цистеином 822, который располагается глубоко в транспортном домене протонного насоса и становится недоступным для глутатиона и дитиотреитола, которые способны устранить ингибирование . Предполагается, что цистеин 822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому пантопразол имеет более продолжительный кислотосупресивный эффект, чем другие ИПП. Время для восстановления ингибированной секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола - около 30 ч, для пантопразола - примерно 46 ч .

Пантопразол имеет более низкую афинность к печеночной системе цито-хрома Р450, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых реакций со многими лекарственными препаратами, в том числе с антитромбоцитарными средствами. В связи с этим значительно расширяется область его применения, так как пантопразол больше подходит для назначения в сочетании с другими лекарственными препаратами. Молекула пантопразола (Нольпаза) имеет уникальную двойную оболочку, которая защищает действующее вещество от агрессивной кислой среды желудка и позволяет ему всасываться в кишечнике. Нольпаза - препарат выбора для назначения кардиологическим пациентам из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений, вынужденных принимать НПВП и антитромбоцитарные препараты.

Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Его абсолютная биодоступность составляет около 77%, а процент связывания с белками - около 98%. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. Он не аккумулируется в организме, и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, коррекции дозы пантопразола для приема внутрь или внутривенного введения не требуется . В работе F. Mearin et al. , было проведено плацебо-контролируемое сравнение эффективности лансопразола, пантопразола и мизопростола (200 мг 4 раза в сутки) в устранении проявлений НПВП-индуцированной диспепсии. Исследователи учитывали как синдром диспепсии, включавший боль в животе, изжогу, вздутие живота, чувство переполнения в желудке/быстрого насыщения/растяжения живота, так и отдельно боль и изжогу. К концу 12-й недели лечения пантопразолом исчезли проявления диспепсии в 66% случаев, боли в животе - в 77% , изжоги - в 87% случаев независимо от применяемой дозы.

Эти результаты оказались лучше по сравнению с применением мизопростола и плацебо. Кроме того, мизопростол в указанной дозе способствовал появлению у части пациентов диареи и коликообразной боли в животе. Следует быть осторожнее и при использовании препарата у женщин детородного возраста. Исследователи делают заключение о предпочтительном применении ингибиторов протонной помпы в профилактике и лечении диспепсии и изъязвлений, а также акцентируют внимание на необходимости проведения дополнительных исследований по сравнению эффективности ингибиторов протонной помпы.

Задачи врача:

1. Оценить риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить риск гастродуоденальных язв, их осложнений (кровотечения, перфорации).

3. Осуществлять практические мероприятия в соответствии с утвержденными методическими рекомендациями.

Опираясь на клинические и эпидемиологические исследования, эксперты утвердили следующую тактику как обладающую максимальной степенью достоверности .

В группе пациентов с высоким риском возникновения НПВП-гастропатии предпочтение отдается селективным ингибиторам ЦОГ-2 и в случае подтверждения наличия инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии с последующим приемом блокатора протонного насоса - пантопразола (Нольпаза) на все время применения НПВП .

Алгоритм лечения больных с НПВП-гастропатией предполагает решение вопроса об отмене аспирина и других неселективных НПВП или их замене селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если это возможно, то после перевода больного на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 назначаются блокаторы протонного насоса в стандартных дозах курсом от 4 до 8 недель, а при осложненном течении эрозий и язв - двойных доз ИПП. Назначение Н2-блокаторов и синтетического аналога простагландина мизопростола является менее эффективной терапией.

При невозможности отмены аспирина и неселективных НПВП лечение эрозивно-язвенных поражений осуществляется на фоне их продолжающегося приема, но при этом назначается постоянная поддерживающая терапия стандартными или двойными дозами блокаторов протонного насоса, при обнаружении инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии .

При развитии ЖКК, по данным метаанализа, антисекреторная терапия является важнейшей составной частью консервативной терапии, так как при ее использовании, снижается смертность от язвенных кровотечений .

В первые трое суток проводится интенсивная антисекреторная терапия ИПП. Введение начинают с болюсной внутривенной инфузии стандартной или удвоенной дозы ИПП, с последующим внутривенным капельным введением препарата (для пантопразола - 8 мг/ч). Для достижения адекватного гемостаза в первые трое суток терапии ИПП интралюминальное рН должно быть 6,0 и выше, что позволит обеспечить агрегацию тромбоцитов, образование тромба и предотвратит его протеолиз под воздействием желудочного сока. С четвертых суток переходят на назначение ИПП внутрь в стандартной дозе. Достичь указанного значения внутрижелудочного рН можно только при внутривенном введении достаточно больших доз ингибиторов протонной помпы. Суточная доза пантопразола составляет до 240 мг.

Вторичная профилактика НПВП-гастропатий включает: обучение больного; прием НПВП во время еды; назначение эффективного и безопасного ИПП; ФЭГДС через 1-3 мес. от начала приема НПВП; ФЭГДС перед началом лечения у пациентов с язвенным анамнезом или осложнениями в анамнезе; диагностика и лечение инфекции H. pylori перед началом лечения НПВП; после курса эрадикации - постоянный прием ИПП в терапевтической или профилактической дозировке.

Особенности пантопразола (Нольпазы) представлены в табл. 2.

Таблица 2. Особенности пантопразола (Нольпаза)

Свойства	Особенности	Преимущества
Единственный ИПП, связывающийся с цистеином 822 протонной помпы	Самое длительное и устойчивое ингибирование секреции соляной кислоты	Высокая эффективность при всех кислотозависимых заболеваниях
Низкое взаимодействие с системой цитохрома Р450	Отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия	Безопасность применения у пациентов, принимающих несколько лекарств одновременно
Фармакокинетика препарата не зависит от одновременного приема пищи и антацидов	Препарат эффективен и хорошо переносится даже при одновременном приеме пищи и антацидов	Удобство приема
Максимальная рН- селективность среди ИПП	Активация молекулы только в париетальных клетках желудка	Лучшая переносимость среди ИПП

На современном этапе развития гастроэнтерологии особенно важно подчеркнуть актуальность изучения НПВП-индуцированной гастропатии, которая к началу нового столетия приобретает все большую медико-социальную значимость. При этом количество госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-индуцированных заболеваний с каждым годом неуклонно растут , что диктует необходимость введения стандартов профилактики с учетом существующих факторов риска желудочно-кишечных осложнений.

Эффективность ИПП, используемых в лечении и профилактике гастропатий, индуцированных НПВП и аспирином, убедительно подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Вязникова O.A. Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. …канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2008. - 26 с.

2. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. - М., 2005. - 385 с.

3. Дроздов В.Н . // Consilium Medicum. - 2005. - № 1 (прил.). - С 3-6.

4. Евсеев М.А., Веренок A.M . // Consilium medicmn. - 2007. - Т. 91, № 8. - С. 129-134.

5. Иваников И.О . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - № 2. - С. 17-18.

6. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - № 3. - С. 77-85.

7. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A . // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12. - С. 57-61.

8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. - М.: ИМА пресс, 2009. - 167 с.

9. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2000. - № 5. - С. 12-16.

10. Каратеев А.Е., Насонова В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 4. - С. 34-39.

11. Каратеев А.Е., Дюков И.В. // Терапевтический архив. - 2007. - № 5. - С. 66-70.

12. Кукес В.Г . Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

13. Ким В.А . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 8. - С. 84-91.

14. Лапина Т.Л. // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 54-57.

15. Лапина Т.Л . // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 58-64.

16. Лапина Т.Л. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - № 4. - С. 13-18.

17. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - № 6. - С. 16-23.

18. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Клин. медицина. - 2000. - № 4. - С. 4-9.

19. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Клин. медицина. - 2000. - № 3. - С. 4-8.

20. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

21. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 4. - С. 4-9.

22. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

23. Новиков В.Е., Крюкова Н.О. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т. 6, № 1. - С. 26-30.

24. Пахомова И . Г . // Consilium Medicum. - 2009. - № 2. - С. 71-76.

25. Ткач С.М. // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2 (12). - С. 89-93.

26. Ушколова Е.А., Шугурово И.М. // Фарматека. - 2003. - № 7 (70). - С. 34-38.

27. Aalykke C., Lauritsen K. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15. - P. 705-722.

28. Dubois R.W., Melmed G.Y., Henning J.M., Laine L . // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19. - P. 197-208.

29. Farah D., Sturrock R.D., Rusell R. // Ann. Rheum. Dis. - 1988. - Vol. 47. - P. 478-480.

30. Fitton A., Wiseman L . // Drugs. - 1996. - Vol. 51, N 3. - P. 460-482.

31. Ford A.C., Forman D., Bailey A.G. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56, N 3. - P. 321-327.

32. Hawkey C.J., Longman M.J. // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 600-608.

33. Hawkey C.J., Lanas A.I. // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 79-100.

34. Hawkey C.J., Karranch J.A., Szczepanski L. et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 727-734.

35. Lanza F.I. // Am. J. Med. - 1984. - N 77. - P. 19-24.

36. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 1731-1738.

37. Larkai E.N., Smith J.L., Lidskey M.D. // Am. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 82. - P. 1153-1158.

38. Malfertheiner P., Megraud F., O‘Morain C. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

39. Mearin F., Ponce J. // Drugs. - 2005. - Vol. 65 (Suppl. 1). - P. 113-126.

40. Norgard N.B., Mathews K.D., Wall G.C. // Ann. Pharmacother. - 2009. - Vol. 43. - P. 1266-1274.

41. Partignani P., Capone M., Tacconelli S. // Heart. - 2008. - Vol. 94, N 4. - P. 395-397.

42. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29; 481-96.

43. Singh G., Triadafilopoulos S. // Inter. J. Clinic. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 1210-1215.

44. Tokeuchi K., Tonoka A., Hoyoshi Y. et al. // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, N 5. - P. 475-486.

45. Tytgat G.N.J. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. - P. 67-72.

46. Van Rensburg C., Honiball P., Van Zyl J. el аl. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13, N 8. - P. 1023-1028.

47. Wallace J.L, Keenan C.M., Granger D.N. // Am. J. Physiol. Gаstrointest. Liver Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. 462-467.

48. Wallace J.L . // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

49. Wallace J.L., Arfors K.E., McKnighf G.W . // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. - P. 878-883.

50. Wallace J.L, McKnight W., Miyasaka M. et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 993-998.

51. Wallace J.L. // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

52. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. // K. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 719-726.

Медицинские новости. - 2012. - №8. - С. 21-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав .

В настоящее время в практике лечения пациентов, страдающих различными заболеваниями (костно-мышечной системы и соединительной ткани, так называемыми «ревматическими» заболеваниями, остеохондрозом, остеоартритом, анкилозирующим спондилитом, подагрой и др.), широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Один из этих препаратов — ацетилсалициловая кислота (АСК), использующаяся для снижения температуры и улучшения общего состояния больных при многих заболеваниях (с профилактическими целями препарат часто назначают при ишемической болезни сердца). Известны другие положительные качества АСК, обусловливающие ее применение в терапии тех или иных заболеваний. В частности, известно, что даже нерегулярный прием АСК снижает на 90% частоту развития рака пищевода, ассоциируемого с воздействием различных химических веществ. Систематический прием АСК в дозировках, обычно рекомендуемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшает риск развития рака толстой и прямой кишки . Однако этот положительный эффект АСК проявляется лишь спустя 10 и более лет после начала приема этого препарата. Известны наблюдения некоторых исследователей , свидетельствующие о том, что применение НПВП в течение более 5 лет уменьшает риск развития колоректальных аденом , что подтверждает гипотезу об определенном протективном действии НПВП.

Среди существенных причин широкого применения НПВП в лечении больных можно назвать большую распространенность многих заболеваний (неврита, невралгий различного генеза, болезни Бехтерева, артроза, ревматоидного артрита, остеохондроза и др.) и высокую эффективность применения НПВП в терапии этих недугов (в качестве симптоматических средств, без которых нередко невозможно успешное лечение больных). Многие люди часто принимают НПВП без какого-либо медицинского контроля. Некоторые исследователи полагают, что без рецепта НПВП применяются в 7 раз чаще, чем по назначению врача; особой популярностью пользуется у больных АСК. Это в первую очередь относится к людям пожилого и старческого возраста (более 40-45%).

НПВП-гастропатия (нестероидная гастропатия). Специфический синдром, обычно ассоциируемый с лечением больных НПВП, — НПВП-гастропатия, преимущественно проявляющаяся поражением желудка (чаще его антрального отдела), несколько реже — двенадцатиперстной кишки с появлением эритемы, эрозий и/или язв , в последние годы все больше привлекает внимание исследователей.

Основные факторы риска появления НПВП-гастропатии — пожилой возраст, язвенная болезнь в анамнезе, мужской пол. Определенное значение в возникновении НПВП-гастропатии отводится и таким факторам, как продолжительность приема больными НПВП, одновременное лечение больных несколькими НПВП, увеличение их дозировок. Прослеживается наличие значительной «зависимости» между приемом НПВП и последующей экстренной госпитализацией больных по поводу заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. При этом чаще всего в стационары поступают женщины; и их доля по сравнению с мужчинами с возрастом повышается.

Патогенетические аспекты НПВП-гастропатии . В настоящее время известно, что НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), следствием этого является блокада синтеза простагландинов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Этот фермент имеет два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 — фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса и других процессах; этот фермент способствует также образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 — фермент, более связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, — влияет на активацию воспалительного процесса. Противовоспалительное действие НПВП зависит от ингибирования ЦОГ-2, появление побочных эффектов — от ингибирования ЦОГ-1.

В настоящее время известно более 35 наименований различных НПВП. Некоторые различия в химической структуре НПВП не влияют на основной механизм их действия. Для всех НПВП характерна способность ингибировать синтез простагландинов, основными физиологическими эффектами которых являются: стимуляция секреции защитных гидрокарбонатов и слизи, активация пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации и усиление местного кровотока в слизистой оболочке. НПВП способны оказывать патологическое действие (различное по глубине поражения) на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В частности, по данным некоторых исследователей , среди НПВП, согласно результатам систематического обзора эпидемиологических исследований: ибупрофен (бруфен) ассоциируется с более низким риском по сравнению с диклофенаком (ортофеном, вольтареном); азапропазон, толметин, кетопрофен и пироксикам имеют более высокий риск появления желудочно-кишечных осложнений, в то время как индометацин (метиндол), напроксен занимают промежуточное положение. Однако повышение дозировки одного из этих препаратов (в частности, ибупрофена) приводит к более частым осложнениям.

Влияние различных НПВП на образование язв и эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке зависит от степени их ингибирующего действия на тот или другой изомер. В появлении язв и эрозий играют роль и другие факторы, способствующие их образованию (нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, включая уменьшение выработки слизи и бикарбонатов, снижение интенсивности кровотока и т. д.). К основным факторам агрессии чаще всего относят воздействие соляной кислоты, пепсина, фосфолипидов, ряда лекарственных веществ (в том числе и НПВП), алкоголя, табака и др.; к факторам защиты — выделение слизистой оболочкой желудка слизи и бикарбонатов, кровоснабжение и др.

Частое применение НПВП в лечении пациентов с различными заболеваниями, нередко необходимость продолжительного, в том числе постоянного или периодического использования этих средств, наряду с возможным патологическим воздействием на различные органы человека, относится к числу основных факторов, приводящих к возникновению различных побочных эффектов , включая поражения печени, почек и кожи с появлением соответствующей клинической симптоматики.

Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП, часто не проявляются какой-либо клинической симптоматикой либо у больных отмечаются лишь незначительно выраженные, временами возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты нередко не придают значения, и поэтому не обращаются за медицинской помощью.

В ряде случаев больные настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при обращении в поликлинику по поводу своего основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу (основное заболевание беспокоит больных значительно больше). Очевидно, поэтому у больных, обращающихся в амбулаторно-поликлинические учреждения для обследования и лечения по поводу основного заболевания, часто не удается выявить клинические симптомы, считающиеся характерными для заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. По-видимому, это объясняется также тем, что НПВП уменьшают интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему обезболивающему действию.

Между наличием и выраженностью очаговых патологических поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (эрозии и язвы), ассоциированных с лечением НПВП, и симптомами этих заболеваний не установлено точной корреляции. У 45-55% больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют какие-либо симптомы, свидетельствующие о поражении этих органов. У значительной части пациентов, принимающих НПВП, возможны боли в эпигастральной и/или пилородуоденальной области и/или диспепсические расстройства при отсутствии каких-либо очаговых патологических изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Обследование пациентов, принимающих НПВП и поступающих в стационар для дальнейшего лечения, показало, что у больных, предъявляющих жалобы на боли в животе и/или диспепсические расстройства, боли в эпигастральной области отмечаются в 75% случаев; наиболее распространенные диспепсические симптомы — изжога (44,2%), тошнота (37,2%) и отрыжка (35,7%), реже — рвота (5,7%) .

Наиболее часто встречающиеся и опасные проявления НПВП-гастропатии — образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки (последние развиваются в 2 раза реже); их появление, наряду с прогрессированием болезни, может привести к кровотечениям, пенетрации и перфорации язв, стенозированию двенадцатиперстной кишки и желудка, которые возможны в 1-2% случаев . Сравнительно часто первыми клиническими симптомами наличия у больного эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки являются появление незначительных или обильных кровотечений, слабость, потливость, бледность кожных покровов, рвота и мелена. В значительной степени, по-видимому, это обусловлено обезболивающим эффектом самих НПВП. Значительно реже у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, отмечаются интенсивные боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства. Чаще всего они развиваются у больных с глубокими язвами.

По некоторым наблюдениям , желудочно-кишечные кровотечения развиваются более чем у половины больных, принимающих НПВП. По мнению других исследователей , применение НПВП в лечении больных напрямую связано с частотой возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Есть также сведения , что длительная терапия АСК связана с существенным увеличением частоты желудочно-кишечных кровотечений. Очевидных доказательств того, что сокращение дозы АСК или применение модифицированных лекарственных форм может уменьшить частоту появления желудочно-кишечных кровотечений, не существует. Неоднократно предпринимались попытки создать НПВП, которые не оказывали бы столь выраженного повреждающего воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Так, большие надежды были связаны с созданием, в частности, АСК с энтеросолюбильным покрытием и в буферной форме. Однако оказалось , что прием даже малых доз такой формы АСК повышает риск возникновения массивных желудочно-кишечных кровотечений. Предположение, что эти формы менее опасны по сравнению с обычной АСК, является, по-видимому, ошибочным.

Прием НПВП и пожилой возраст, по наблюдениям других исследователей , являются факторами риска появления кровотечений из язв желудка, в отличие от «изолированной» инфекции Helicobacter pylori (НР). При использовании НПВП в пожилом возрасте существует повышенный риск возникновения кровотечений из язв желудка, ассоциированных с инфекцией НР, что свидетельствует о возможной взаимосвязи этих факторов. Однако в пожилом и старческом возрасте вероятность появления кровотечений и перфораций возрастает. Развитию кровотечения у таких больных могут способствовать сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, одновременно проводящееся лечение кортикостероидными препаратами и антикоагулянтами.

По нашим наблюдениям, появление кровотечений у больных, в лечении которых используются НПВП, возможно в различные сроки от начала систематического приема нестероидных противовоспалительных препаратов по поводу основного заболевания, нередко даже и при небольших дозах этих препаратов независимо от состояния кислотообразующей функции желудка и обсемененности НP слизистой оболочки желудка. Наибольший риск возникновения кровотечений отмечается в первый месяц лечения больных НПВП, несколько меньший — позднее (в течение первого года). Затем организм больных как-то «приспосабливается» и вероятность появления кровотечений уменьшается (почему так происходит, до сих пор остается неясно). По-видимому, слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки у части больных может приобретать некоторую устойчивость к повреждающему действию НПВП.

О большей устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающему действию НПВП, по мере увеличения сроков их приема больными, в определенной степени свидетельствуют следующие факты .

• Чаще всего эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки отмечаются в первый год от начала систематического приема больными НПВП (73,3%), реже в более поздние сроки (26,7%) — от года до 10 лет.
• Отсутствие тенденции к увеличению частоты обсемененности НР слизистой оболочки желудка по мере увеличения сроков приема больными НПВП. Уменьшение частоты и интенсивности болей в эпигастральной области и диспепсических расстройств.
• Менее выраженное усиление процессов перекисного усиления липидов по сравнению с больными язвенной болезнью.
• Менее значительное угнетение синтеза простагландинов (по сравнению с больными язвенной болезнью), что свидетельствует о меньшем повреждении слизистого барьера.

Терапия язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП

Наблюдения показывают, что в последние годы для проведения лечения больных с НПВП-гастропатией в гастроэнтерологические стационары поступают в основном больные с язвами желудка и реже — с язвами двенадцатиперстной кишки, ассоциируемыми с НПВП.

Перед назначением НПВП (особенно первичным) по поводу основного заболевания необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни. Это заболевание является относительным противопоказанием к назначению НПВП. В сомнительных случаях показано эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ЭГДС) (Pentax, EXERA, Olimpus). Выявление язвы или рубцово-язвенной деформации желудка и двенадцатиперстной кишки (с учетом данных анамнеза заболевания) по результатам проведения ЭГДС и/или рентгенологического исследования (до лечения больных НПВП) свидетельствует о наличии у пациента язвенной болезни.

НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их совместное применение с другими препаратами, оказывающими патологическое воздействие на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Показания к эндоскопическому исследованию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод:

• появление болей в животе и диспепсических расстройств на фоне лечения больных НПВП;
• отсутствие жалоб у больных, особенно пожилого и старческого возраста, длительное время систематически принимающих НПВП.

При выявлении очаговых поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, включая и рефлюкс-эзофагит, до начала лечения проводится контрольное эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (Pentax, EXERA, Olimpus). Контрольные эндоскопические исследования у больных, которых начали систематически лечить НПВП, целесообразно проводить в следующие сроки: через месяц от начала приема НПВП, в последующем 1 раз в год. Выявление при эндоскопическом исследовании эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне лечения больных НПВП требует уточнения тактики лечения больных (с учетом наличия и основного заболевания).

Опыт показывает, что в лечении больных с НПВП-гастропатией положительные результаты при лечении основного заболевания, а также частота появления возможных побочных эффектов и осложнений в значительной степени зависят от дозировки этих препаратов, сроков их применения и индивидуальной переносимости больными. Использование в лечении больных НПВП в меньших дозировках уменьшает вероятность появления побочных эффектов и осложнений.

Обычно при лечении больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, когда больные вынуждены продолжать принимать НПВП, исходят из двух принципов:

• отмена назначенного препарата или замена его другим НПВП, менее «ульцерогенным»;
• назначение медикаментозных средств, применение которых способствует устранению болей и диспепсических расстройств, а если выявлены эрозии и язвы, то их заживлению.

Пациентам с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или имевшим в анамнезе язвенную болезнь, а также больным пожилого и старческого возраста НПВП показаны лишь в тех случаях, когда другие варианты терапии оказываются неэффективны. При возникновении у больных, получающих НПВП, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, если это возможно, целесообразно отменить эти препараты и назначить «противоязвенное» лечение. В тех случаях, когда нельзя отменить НПВП, целесообразно, если позволяет состояние больных, уменьшить дозировку этих средств или перевести больных на менее «ульцерогенные» препараты. В последнее время с этой целью нередко предлагается использовать парацетамол (далерон, калпол, санидол, эффералган).

Для устранения клинических проявлений, считающихся характерными для поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, и заживления эрозий, а также профилактики их появления в настоящее время предлагаются различные препараты: наиболее часто — мизопростол (сайтотек), антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) и ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол, эзомепразол), антацидные препараты (алмагель нео, фосфалюгель, тальцид, маалокс, ренни, магалфил и др.).

О целесообразности применения мизопростола, антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонного насоса в терапии эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствуют следующие факты. Мизопростол подавляет выделение кислоты и пепсина желудком, увеличивает количество слизи и плотность слизистого геля, повышает выделение бикарбонатов и улучшает кровоснабжение в слизистой оболочке желудка, способствует восстановлению клеток слизистой оболочки желудка и снижает обратную диффузию ионов водорода, что является одним из цитозащитных свойств мизопростола. Ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов ингибируют кислотообразование в желудке и обладают некоторым цитопротективным действием.

Обычно эти препараты назначаются в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: мизопростол по 200 мкг 4 раза в день, ранитидин (ацидекс, ацилок, гистак, зантак, зоран, ранитин) по 150 мг 2 раза в день или фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид, ульцеран, фамонит, фамоцид) по 20 мг 2 раза в день (или соответственно 1 раз в сутки по 300 мг или 40 мг), омепразол (лосек, омизак и др.), рабепразол (париет) или эзомепразол (нексиум) также соответственно по 20 мг 2 раза в день. В период заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки эффективность ингибиторов протонного насоса в этих дозировках несколько выше.

Преимущество антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонного насоса перед мизопростолом (сайтотеком), по нашим наблюдениям, заключается в более быстром устранении болей в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и изжоги, а также в лучшей переносимости этих препаратов больными. При приеме мизопростола часть больных отмечают чувство кратковременного жжения за грудиной (по ходу пищевода) и в подложечной области.

Как показали наши наблюдения, в лечении больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, положительный эффект оказывают и дженерики омепразола (лосек, омизак, гастрозол, омез, омитокс, ультоп).

Приводимые в литературе сведения об эффективности того или иного препарата в лечении больных с эрозиями и язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, обычно основаны на результатах терапии больных указанными выше «стандартными» дозировками этих препаратов. Увеличение дозировки фамотидина до 40 мг 2 раза в сутки, как показали наши наблюдения, позволяет повысить эффективность лечения таких больных. У большей части пациентов такая дозировка фамотидина не только способствует заживлению, но и помогает предотвратить возникновение язв и эрозий, ассоциированных с НПВП.

Наличие интенсивных болей в эпигастральной области, диспепсических расстройств и/или больших по размерам язв желудка и двенадцатиперстной кишки, по нашим наблюдениям, служит показанием к комплексному медикаментозному лечению больных — сочетанному применению мизопростола с антагонистами Н 2 -гистаминовых рецепторов, антацидами или с ингибиторами протонного насоса (в терапевтических дозировках). Наши наблюдения позволили установить, что мизопростол (сайтотек) по 400 мкг 4 раза в сутки в сочетании с ранитидином по 300 мг или фамотидином (квамателом) по 40 мг 1 раз в сутки более эффективен в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, по сравнению с мизопростолом в той же дозировке в сочетании с ранитидином, назначаемым по 150 мг 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных болей в эпигастральной области (и при небольших по размерам язвах желудка и двенадцатиперстной кишки) можно ограничиться применением антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонного насоса, мизопростола в терапевтических дозировках, антацидных препаратов.

Антацидные препараты (алмагель нео, фосфалюгель, тальцид, маалокс, ренни, магалфил и др.) достаточно давно применяются в лечении пациентов, страдающих различными гастроэнтерологическими заболеваниями. Некоторые из антацидных препаратов (в частности, содержащих гидроокись алюминия, например алмагель нео) обладают и цитопротективным действием, которое заключается в усилении секреции слизи и синтеза простагландинов.

Несомненное достоинство антацидных препаратов — быстрое устранение (снижение интенсивности) изжоги (жжения) за грудиной и/или в эпигастральной области и других желудочно-кишечных симптомов, вызванных собственно заболеванием, по поводу которого проводится лечение, приемом лекарственных препаратов и интоксикацией. Чаще всего антацидные препараты назначаются в следующих случаях: при так называемой терапии «по требованию» для быстрого устранения (снижения интенсивности) симптомов диспепсии, прежде всего изжоги и боли (в любое время суток); при курсовом лечении за 30 — 40 мин до или через 30 — 60 мин после приема пищи (при необходимости и перед сном) в виде монотерапии или в комплексном лечении, в сочетании прежде всего с прокинетиками и/или с Н 2 -блокаторами гистаминовых рецепторов (частота и продолжительность приема антацидных препаратов определяются общим состоянием больного).

Известно, что антацидные препараты обладают адсорбирующей способностью, благодаря этому возможно снижение активности и биодоступности некоторых медикаментозных препаратов, принимаемых пациентом (например, Н 2 -блокаторов гистаминовых рецепторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков и т. д.). Поэтому при назначении антацидных препаратов в сочетании с другими средствами целесообразно рекомендовать больным соблюдать временной интервал между приемом антацидных препаратов и приемом других средств (около 2-2,5 ч), т. е. указывать время приема больными конкретных препаратов в течение суток.

НПВП и Helicobacter pylori . Периодически обсуждается вопрос о целесообразности/нецелесообразности проведения эрадикационной терапии НР. Существуют противоречивые мнения о целесообразности проведения антихеликобактерной терапии при лечении больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП. Возможно, наличие нейтрофилов в слизистой оболочке желудка повышает частоту возникновения язв у больных, длительно принимающих НПВП (наличие корреляции между нейтрофилами и НР). С учетом этого факта можно полагать, что у части больных эрадикация НР может предупреждать возникновение язв, вызванных приемом НПВП.

Появление на фоне лечения НПВП симптомов диспепсии, считающихся характерными для поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, иногда связывают с условиями и образом жизни, с наличием у пациента НР, полагая, что у таких больных прием нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжен с высоким риском появления различных осложнений. Согласно другим сведениям, эрадикация НР не дает преимуществ в лечении больных, длительно принимающих НПВП, даже наоборот — удлиняет период заживления язв. В частности, по некоторым данным , эрадикация НР больным, имеющим (или имевшим прежде) пептические язвы и/или диспепсические расстройства и продолжающим принимать в течение длительного времени НПВП, затрудняет заживление язв желудка и не влияет на частоту возникновения пептических язв или диспепсических расстройств, возникающих к исходу 6 мес. По-видимому, это обусловлено тем, что НР и НПВП являются независимыми факторами риска возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Возможно, такое расхождение во мнениях связано с тем, что исследователи не делают различий между больными, принимающими НПВП. По нашему мнению, язвы у больных, принимающих НПВП, можно условно разделить на две категории:

• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, появление которых непосредственно связано с приемом НПВП (у больных, не имевших в анамнезе язвенной болезни);
• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, имеющиеся у больных, в анамнезе которых (до начала приема НПВП) была язвенная болезнь (в подобных случаях остается неясным, идет ли речь об обострении язвенной болезни или появление язвы связано с воздействием на организм больного НПВП — последний вариант остается предметом дискуссий).

Само по себе возникновение эрозий и язв лишь стереотипный ответ организма на различные воздействия; по существу, способность организма человека в процессе эволюции вырабатывать минимум ответов на разные воздействия помогла ему выжить (впрочем, как и всему животному и растительному миру).

Наши наблюдения за больными, принимавшими (принимающими) НПВП, у которых выявлены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, показали следующее. Проведение 7-10-дневной эрадикационной терапии (с последующим лечением базисным препаратом в течение 2,5-3 нед) в терапии пациентов, у которых выявлены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, оправдано в тех случаях, когда у больных в анамнезе имеется язвенная болезнь, а последнее обследование с использованием не менее 2-3 методов показало, кроме того, обсемененность НР слизистой оболочки желудка.

В настоящее время нередко выдвигается гипотеза, что эрадикация НР уменьшает частоту появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, если она была проведена до начала лечения больных НПВП.

Профилактика поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП

Вопросы надежной профилактики поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающих при лечении больных НПВП, остаются предметом дискуссий. Общепринятой точки зрения на то, какие лекарственные препараты, назначаемые одновременно с НПВП (антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса или мизопростол) с учетом их эффективности и экономичности, длительности курсов лечения, дозировок НПВП, конкретных заболеваний, целесообразно применять у больных, к сожалению, нет. Поэтому предпринимаются попытки разработать наиболее оптимальные варианты профилактического лечения больных. Установлено , что мизопростол у большей части больных более эффективно предотвращает развитие язв желудка, вызванных приемом НПВП; мизопростол и антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов с успехом используются для профилактики возникновения язв двенадцатиперстной кишки у большинства больных.

Ингибиторы протонного насоса, по нашим наблюдениям, несколько более эффективно предотвращают появление язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП. Одно из существенных преимуществ антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов не только перед мизопростолом, но и перед ингибиторами протонного насоса — это меньшая стоимость.

К сожалению, уже через 6 мес рецидивы язв возникают в 3,5% случаев. Поэтому после заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, больным, которые вынуждены принимать по поводу основного заболевания НПВП, целесообразно (по возможности) назначать менее «ульцерогенные» НПВП; следует также дополнительно рекомендовать проводить профилактические курсы лечения антагонистами Н 2 -рецепторов гистамина, мизопростолом или ингибиторами протонного насоса (омепразол, рабепразол и эзомепразол) пациентам с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, независимо от наличия или отсутствия у них в анамнезе данных заболеваний. Нецелесообразно снижать терапевтические дозировки этих медикаментозных препаратов. Так, уменьшение дозировки омепразола даже до 20 мг/сут (при проведении профилактического лечения больных) снижает эффективность препарата.

Не менее важно при выборе того или иного варианта лечения больных в стационарных или амбулаторно-поликлинических условиях, а также при проведении профилактических мероприятий учитывать наличие в аптечной сети выбранных врачом препаратов, финансовые возможности стационара или конкретного больного.

Сроки повторного проведения профилактических курсов лечения пациентов, принимающих НПВП, определяются общим состоянием больных, наличием или отсутствием симптомов, которые считаются характерными для заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, результатами динамических эндоскопических исследований желудка и двенадцатиперстной кишки.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ю. В. Васильев, доктор медицинских наук, профессор
ЦНИИГ, Москва

НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения

^ А.А. Клименко, Н.А. Шостак

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются в практике очень часто, при этом наиболее часто применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин), напроксен, ибупрофен и диклофенак . Длительное лечение НПВП эффективно уменьшает симптомы воспаления при различной костно-мышечной патологии, однако может вызывать гастроинтестинальные осложнения - от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых тяжелые язвенные поражения слизистой оболочки (СО) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ), кровотечения, перфорации.

Гастроинтестинальные осложнения, возникающие на фоне приема НПВП, - одна из главных проблем ятрогении в медицине. Было проведено 3 больших исследования, в которых оценивался риск госпитализации по поводу гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом НПВП . В среднем частота госпитализаций составила от 1,3 до 2,2 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании VIGOR частота развития осложнений, требовавших госпитализации, составила 7 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании CLASS показатели сходные, но они менее информативны из-за разрешенной сопутствующей терапии малыми дозами АСК.

С 1986 г. повреждающее действие НПВП на СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином “НПВП - гастропатия ”, предложенным

Roth S.H. et al. Причиной послужил тот факт, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) на СО желудка обнаруживаются геморрагии и эрозии, а у 15% - язвы .

НПВП-гастропатия - наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических симптомов диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) .

Патогенез НПВП-гастропатии

В течение многих лет полагали , что повреждение СО при использовании НПВП (прежде всего АСК и салицилатов) обусловлено местным, рН-зависимым механизмом - прямым повреждением клеток СО под действием этих слабых кислот (рН 3,5-4,0) с повышением проницаемости СО для ионов Na+ и K+ и одновременным усилением диффузии ионов Н+, способствующих дальнейшему повреждению поверхностных эпителиальных клеток. Еще одним патогенетическим фактором считали поступление в желудок за счет гастродуоденального рефлюкса метаболитов НПВП, экскретируемых с желчью. Однако теория местного повреждающего действия НПВП со временем утратила свое значение. Связано это было с несколькими аргументами. Во-первых, кислотность желудочного содержимого в норме ниже (рН <3,5), чем у слабых органических кислот, которыми яв-

НПВП-гастропатия

ляются большинство НПВП. Во-вторых, кишечнорастворимые лекарственные формы НПВП, не контактирующие непосредственно со СО желудка, тем не менее достаточно часто оказывают повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), хотя и несколько менее выраженное. Эти факты послужили основой для более пристального изучения механизмов действия НПВП.

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как был открыт фундаментальный механизм действия НПВП, который связан с обратимым ингибированием фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез про-стагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления, боли и лихорадки . ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГ02, а затем в ПГН2, который, в свою очередь, преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан .

Через 20 лет был сделан новый крупный шаг - открытие двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной функциональной активностью, с чем связана их различная роль в “физиологических” и “патологических” эффектах ПГ .

ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая СО ЖКТ и тромбоциты. ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль в СО ЖКТ: при воздействии ЦОГ-1 на ПГН2 образуется ПГЕ2, который предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбок-сан А2 - соответствующий продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, участвует в процессе гемостаза. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать при воспалении под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов. ЦОГ-2 влияет на продукцию ПГ, участвующих в процессах воспаления, митогенеза и клеточной

пролиферации. Поскольку традиционные НПВП (включая АСК) подавляют оба изофермента ЦОГ, то они уменьшают синтез ПГ в СО ЖКТ (способствуя образованию язв) и тромбоксана А2 в тромбоцитах (способствуя кровотечению) . Поэтому у пациентов, длительно получающих традиционные НПВП, повышена частота кровотечений и других язвенных осложнений.

НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВОЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, способствуют повышению секреции соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток и хемотаксис нейтрофилов, повышают образование свободных радикалов и снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилиро-вание. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в сторону последних, что и обусловливает развитие НПВП-гастропатии.

Эндоскопическая картина

Термин “НПВП-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО ВОЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы . Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже - луковицы ДПК. Однако НПВП могут поражать любой отдел ЖКТ - от пищевода до прямой кишки, а термином “НПВП-гастропатия” описывают изменения не только желудка, но также пищевода и ДПК.

Морфологическая картина НПВП-гаст-

ропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией СО (нейтрофиль-ная инфильтрация наблюдается только в 30% случаев и, как правило, незначитель-

ная). Отмечается фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке СО, однако чувствительность этих признаков составляет менее 50%. Усиленная пролиферация при НПВП-гастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированно-сти H. pylori .

К эндоскопическим признакам НПВП-га-стропатии относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала .

Для описания эндоскопических изменений ВОЖКТ в результате приема НПВП принято использовать модифицированную шкалу Lanza F.L. , где эрозиями считают любые повреждения без видимой глубины, а язвами - повреждения СО более 3 мм в диаметре с видимой глубиной:

Градация состояния СО пищевода:

0 - нормальная СО;

1 - эритема, гиперемия, рыхлость СО;

2 - поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

3 - поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

4 - глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода.

Градация состояния СО желудка и ДПК:

0 - нормальная СО;

1 - 1-10 петехий;

2 - более 10 петехий;

3 - 1-5 эрозий;

4 - 6-10 эрозий;

5 - 11-25 эрозий;

6 - более 25 эрозий;

При выявлении эрозивно-язвенных дефектов СО ВОЖКТ необходимо оценить возможность развития и степень тяжести серьезных осложнений НПВП-гастропа-

тии - желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации.

При описании кровотечений используется эндоскопическая классификация степени активности ЖКК по Forrest J.A. :

FI. Продолжающееся кровотечение:

a) массивное кровотечение (струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда);

b) умеренное кровотечение (излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда, быстро заливает источник после ее смывания и стекает по стенке широкой струей; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается);

c) слабое (капиллярное) подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.

FII. Состоявшееся кровотечение:

a) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством измененной крови со сгустками или содержимого типа “кофейной гущи”;

b) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа “кофейной гущи”;

c) наличие мелких точечных тромбиро-ванных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа “кофейной гущи” на стенках органа.

FIII. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков бывшего кровотечения.

Согласно данной классификации к тяжелым формам ЖКК относятся FI (a, b, с) и FII (a, b) степени активности.

В каждом случае развития ЖКК необходимо рассчитывать косвенно отражающий объем кровопотери шоковый индекс Альго-вера, равный отношению частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) к систолическому артериальному давлению (АД, мм рт. ст.) . Для скрининговой оценки возможной скрытой кровопотери при

НПВП-шопат

приеме НПВП проводят ортостатическую пробу . Она считается положительной при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического АД на 10 мм рт. ст. и при увеличении ЧСС на 20 уд/мин при переходе пациента из положения лежа в положение стоя.

Клинические проявления

Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях ВОЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях . Субъективно НПВП-гастропатия проявляется тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.

Каждый второй пациент, принимающий НПВП дольше 7 дней, имеет диспепсические расстройства; жалобы на боль в эпига-стрии предъявляют около 40% больных . Среди пациентов, постоянно использующих НПВП, гастроэзофагеальный реф-люкс обнаружен у 27%, язва желудка или ДПК - у 11%, эзофагит - у 8%, а ЖКК встречалось в 2% случаев.

Диспепсические проявления при приеме НПВП могут быть отражением эрозивноязвенных поражений желудка или протекать без таковых (примерно в половине случаев) . С одной стороны, на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО ВОЖКТ при ЭГДС, а с другой - у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо субъективные проявления НПВП-гастропатии .

При анализе жалоб 397 пациентов с НПВП-индуцированным ЖКК нами выявлено, что наиболее частой жалобой (помимо общей слабости) был дискомфорт в эпигастральной области, зарегистрированный у 63% больных . С одинаковой частотой встречались тошнота и боль в животе (48%), реже - изжога (27%). Однако указанные жалобы не являются специфичны-

ми и не могли помочь в раннем выявлении ЖКК. Достоверные клинические симптомы ЖКК, такие как рвота “кофейной гущей” и мелена, встречались в 47 и 45% случаев. У 16% больных накануне развития ЖКК отсутствовали диспепсические жалобы, а заболевание практически сразу манифестировало грозными симптомами острой кровопотери в сочетании с сосудистой недостаточностью и нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. У 17% пациентов первым и единственным признаком кровотечения из ВОЖКТ становился коллапс, который связывали с сердечно-сосудистой патологией, что приводило к запоздалой диагностике осложненной формы НПВП-гастропатии.

Факторы риска

Несмотря на несомненную ульцероген-ную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому для безопасного применения НПВП так важна оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития НПВП-гастропатии. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе;

Тяжелые сопутствующие заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность);

Прием высоких доз НПВП;

Прием НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, низкими дозами АСК .

В одном из международных крупномасштабных исследований было обследовано 7462 пациента с целью выявления язв и эрозий ВОЖКТ на фоне приема неселективных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 . Частота развития язв при приеме неселективных НПВП составила 16%, а при приеме селективных

Таблица 1. Частота развития язв ВОЖКТ (%) при приеме неселективных или селективных НПВП в зависимости от возраста

Возраст, годы Неселективные НПВП, % Селективные ингибиторы ЦОГ-2, %

<35 12,38 1,06

46-55 11,74 5,19

56-65 18,48 5,51

66-75 21,67 6,60

>76 23,13 8,20

НПВП - 5,2%, увеличиваясь с возрастом (табл. 1).

В большинстве работ продолжительность

приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения, а уже через 6 нед постоянного приема риск тяжелых осложнений уменьшается и остается в дальнейшем практически стабильным . Эти данные были подтверждены другими авторами, которые показали, что после длительного воздействия НПВП на желудок происходит адаптация клеток СО к их дальнейшему действию in vivo . Адаптация развивается из-за повышения резистентности клеток СО желудка к апоптозу за счет влияния НПВП . Воздействие НПВП на СО индуцирует белки теплового шока, которые ингибируют патологические пути активации апоптоза. Но этой индукции не происходит, когда наступает адаптация к НПВП in vivo. Длительный курс воздействия НПВП на клетки СО желудка в первичной культуре вызывает смерть клетки через апоптоз, а короткий курс - через некроз. Впервые было продемонстрировано, что НПВП вызывают клеточный некроз in vitro, что говорит о необходимости для понимания НПВП-гастропатии изучать процессы не только апоптоза, но и некроза, а также идентифицировать белки, ответственные за адаптацию при длительном лечении НПВП.

Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска НПВП-гастропатии была исследована в метаанализе . Обнаружен синер-

гизм между приемом НПВП и инфекцией Н. pylori в отношении риска пептических язв, несмотря на присутствие до сих пор неизвестных факторов гетерогенности в этой взаимосвязи. Риск развития язвы при приеме НПВП в присутствии Н. pylori увеличивается более чем в 2 раза. Однако большинство метаанализов включало перекрестные и ретроспективные исследования, которые могут приводить к завышенным результатам в сравнении с рандомизированными контролируемыми и контролируемыми параллельными когортными исследованиями . Вот почему до сих пор вопрос о значении Н. pylori для развития НПВП-гастропатии остается открытым. В большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие H. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв желудка . Однако в других работах (метаанализ 11 исследований) не получено статистически значимой корреляции между наличием H. pylori и частотой возникновения НПВП-индуцированных язв .

Особую категорию составляют пациенты, имеющие сердечно-сосудистую патологию и принимающие НПВП. Возможная связь язвенного поражения ВОЖКТ, осложнившегося ЖКК, с наличием сердечно-сосудистой патологии была выявлена в исследовании MUCOSA . Относительный риск развития ЖКК составил 5,9 при наличии кардиоваскулярной патоло-

Таблица 2. Стратегия назначения НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений у пациента

Риск сердечнососудистых осложнений Риск серьезных гастроинтестинальных осложнений низкий средний высокий (<0,2% в год) (0,2-0,5% в год) (>0,5% в год)

Низкий (<1% в год) Средний (1-3% в год) Высокий (>3% в год) Неселективные или селективные НПВП Неселективные или селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК

Таблица 3. Риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении различных НПВП

Препарат Относительный риск (95% доверительный интервал) Оатсіа-^г^иег Ь.Л. еі аі. Ьап^ап МХв. еі аі.

Ибупрофен 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8)

Диклофенак 3,9 (2,3-6,5) 3,2 (2,6-2,8)

Напроксен 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1)

Индометацин 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3)

Пироксикам 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3)

гии, причем независимо от приема АСК и антикоагулянтов.

Предпринимаются попытки выработать рекомендации по сочетанному назначению НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений (табл. 2) . Градации риска тяжелых осложнений НПВП-гастропатии рассчитаны на основании метаанализа многочисленных клинических исследований:

Низкий риск - пациенты моложе 50 лет, не имеющие в анамнезе заболеваний ЖКТ;

Средний риск - пациенты старше 50 лет или имеющие заболевания ВОЖКТ в анамнезе (вне обострения);

Высокий уровень - пациенты любого возраста с тяжелыми осложнениями заболеваний ВОЖКТ в анамнезе.

Принципы длительной терапии НПВП

На основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безо-

пасности НПВП, факторов риска развития НПВП-гастропатии были сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП:

Перед назначением НПВП необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию;

НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими вредное воздействие на СО ЖКТ;

Начинать лечение (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных НПВП. К относительно безопасным неселективным НПВП относятся короткоживу-щие (быстро всасывающиеся и элиминирующиеся) препараты - ибупрофен, кетопрофен, диклофенак (табл. 3);

ЭГДС необходимо проводить до назначения НПВП и через 30 дней после нача-

ла терапии, в дальнейшем это обследование следует повторять один раз в год или при появлении первых клинических симптомов НПВП-гастропатии;

При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо прервать лечение НПВП, а если это невозможно, то максимально уменьшить суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол).

Лечение и профилактика

Лечение и профилактика НПВП-гастро-патии является сложной задачей, к тому же у большинства больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы (омепразол, лансо-празол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина (ранитидин, фамоти-дин) и синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепра-зол, рабепразол или эзомепразол по 20 мг

2 раза в день, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день, мизопростол по 200 мкг 4 раза в день.

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, служат следующие механизмы:

снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на СО;

падение активности пепсина при повышении рН в желудке >4,0, что значительно ослабляет агрессивные свойства желудочного сока;

при высоком внутрижелудочном рН резко падает диффузия НПВП в СО.

Омепразол является наиболее изученным ингибитором Н+-К+-АТФ-азы, ока-

зывает протективный эффект против повреждений СО, связанных с НПВП. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает развитие дуоденальных язв у больных, принимающих НПВП. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол предотвращает развитие язв желудка.

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВП, были проведены крупные рандомизированные исследования . В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. В большинстве плацебо-контролируемых исследований это уменьшение риска происходило за счет именно язв ДПК. В отношении предотвращения дуоденальных язв омепразол был более эффективен, чем мизопростол, обладая приблизительно равной эффективностью в отношении язв желудка (следует отметить, что назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола).

В итоговом документе Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori (2000 г.) НПВП-гастропатия отнесена к возможным, но не обязательным показаниям для эрадикационной терапии H. pylori . Основные положения, касающиеся данной проблемы:

Эрадикация H. pylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП;

Эрадикация H. pylori не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП;

Эрадикация H. pylori не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП;

НПВП-гастропат

H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска ульцерации.

Многие исследователи считают целесообразным для снижения риска ульцерации проводить лечение хеликобактериоза перед началом приема НПВП . Авторы обследовали 100 больных с инфекцией

H. pylori, принимавших в течение 6 мес диклофенак. Пациенты 1-й группы (51 человек) в течение одной недели принимали омепразол и антибиотики, больные 2-й группы (49 человек) получали только оме-празол. Спустя 6 мес всем больным была проведена ЭГДС с исследованием биопта-тов СО желудка на наличие H. pylori. Оказалось, что в 1-й группе эрадикация была достигнута у 90%, язвы были обнаружены у

5 человек, во 2-й - эрадикация была отмечена лишь в 6% случаев, а язвы имелись у 15 больных.

В настоящее время наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс лечения омепразолом (рабепразолом и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициклином по 1000 мг 2 раза в сутки.

Заключение

Пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью. Требуется тщательно взвешивать соотношение риска и пользы от их применения. Следует помнить, что назначение НПВП больным при наличии язвы желудка или ДПК (или имевшим в анамнезе язвенную болезнь), а также пациентам пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда никакие другие средства терапии не могут оказать эффективную помощь.

Список литературы

I. Antithrombotic Trialists Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomized trials

of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71-86.

2. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SP0046.

3. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial // Gastroenterology. 2001. V. 120. Suppl. 5. P. 597.

4. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 521-535.

5. Garcia-Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1998. V. 104. P. 30-34.

6. Goldstein J., Ingen H., Fort J.G. Nonspecific NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than COX-2 specific inhibitors, regardless of age // Abstract book. Selected abstracts on celecoxib presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), 2003.

7. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study // JAMA. 2000. V. 284. P. 1247-1255.

8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. Intern. Med. 1986. V. 146. № 10. P. 1075-1076.

9. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs // Gut. 1997. V. 41. № 4. P. 459-462.

10. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. V. 8. Suppl. 1. P. 7-8.

11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. 1971. V. 231. P. 232-235.

12. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. V. 115. P. 101-109.

13. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-

blind outcomes study // Gastroenterology. 2001. V. 120. P. 552.

14. MacDonald TM., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // Br. Med. J. 1997. V. 315. P. 1333-1337.

15. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer // Amer. J. Gastroenterol. 1998. V. 93. P 2037-2046.

16. Hawkey C.J., Naesdal J., Wilson I. et al. Scars not bugs: Relative contribution of mucosal injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesions in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 2002. V. 51. P 336-343.

17. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding // Lancet. 1974. № 11. P 394-399.

18. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н. и др. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. М., 1977.

19. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. № 15. P. 535-541.

20. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. et al. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Amer. J. Gastroenterool. 1987. V. 82. P. 1153-1158.

21. Le Parc J., Jeandel C., Hillon P. et al. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SAT0208.

22. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects // Amer. J. Med. 1998. V. 1051. P. 31-38.

23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 91-94.

24. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 1999. V. 3. P. 225-228.

25. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory

drugs. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P 787-796.

26. Porto A., Almeida H., Cunha M.J. et al. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14. P. 33-38.

27. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C. et al. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 1674-1679.

28. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month date in a clinical trial of celecoxib // JAMA. 2002. V. 286. P 2398.

29. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. 2002. V. 359. P 14-22.

30. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 967-73.

31. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. A randomised comparison of Helicobacter pylori eradication and omeprazole for the prevention of recurrent upper gastrointestinal bleeding in chronic users of low-dose aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 967-973.

32. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable consensus // Amer. J. Med. 2001. V. 110. № 1. P. 50-54.

33. Langman M.J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V. 31. Suppl. 1. P 2-5.

34. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy // Gastroenterol. Clin. North. Amer. 2000. V. 29. P. 791-805.

35. Ishikava N., Fuchigami T, Matsumoto T et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions // Rheumatology. 2002. V. 41. P 72-77.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины. Согласно

А. С. Свинцицкий, д. м. н., профессор; О. Г. Пузанова, к. м. н., ассистент; кафедра госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины.

Согласно определению научной группы ВОЗ по принципам доклинических испытаний безопасности лекарственных веществ (1967), лекарством, лекарственным средством (ЛС), называется любое вещество или продукт, употребляемый или предполагаемый к употреблению для благоприятного влияния на физиологическую систему или для исследования патологического состояния принимающего его лица. Побочными действиями ЛС называются вредные, нежелательные эффекты, наблюдаемые при обычно применяемых дозах. Условно к побочным эффектам группы А относят достаточно частые побочные действия, являющиеся результатом фармакологического действия ЛС; они известны еще до поступления их в аптечную сеть, поскольку изучаются и воспроизводятся в эксперименте; они дозозависимы и потому могут быть предотвращены при индивидуальном подборе дозы. Побочные действия группы Б (более редкие и не зависят от дозы) объясняются индивидуальной генетически или иммунологически обусловленной реакцией пациента на ЛС. Как известно, безопасных лекарств не существует, но НПВС занимают особое место - как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов (группа А). Более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем в 2/3 случаев - без назначения и контроля врача. Сообщается о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с осложнениями НПВС-терапии, возрастают экономические затраты на их лечение. Так, до 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями указывают на предшествующий прием НПВС. Медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».

Усилиями врачей, пациентов, государственных и общественных деятелей в январе 2000 года в Женеве была организована Всемирная декада костно-суставных заболеваний (The Bone and Joint Decade 2000-2010), призванная привлечь внимание общественности к этой проблеме. В Токийском манифесте 19 апреля 2002 года ревматологи поставили своей целью «снижение бремени патологии костей и суставов для общества», было предусмотрено и расширение исследований в этой области. Создание новых противовоспалительных ЛС ориентировано не столько на повышение эффективности, сколько на большую их безопасность. В нашей стране ситуация особенно драматична - именно НПВС являются причиной половины всех осложнений фармакотерапии, в абсолютном большинстве случаев это касается поражений желудочно-кишечного тракта.

Суть понятия «НПВС-гастропатия»

Предложенным в 1986 году S. H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВС-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны (ГДЗ), связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Критерии диагностики НПВС-гастропатии разработаны сотрудниками Московского НИИ ревматологии (В. А. Насонова, 1991). Специфические особенности этих поражений - появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация осложнением (до 60% - кровотечением, реже - перфорацией язвы, стенозом привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВС.

Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например: «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, K 25, K 92). Литературные указания на НПВС-индуцированные или НПВС-ассоциированные гастродуоденальные эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами термина НПВС-гастропатия. НПВС - этиологический фактор именно заболевания НПВС-гастропатии, однако у пациентов с язвенной болезнью с непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны (ГДЗ) во время НПВС-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали зарубежные исследования, НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни (чаще кровотечение), чему способствуют их дезагрегационный эффект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации. Ингибируя ангиогенез, все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.

Безопасность противоревматической терапии

Сотрудники кафедры госпитальной терапии №2 НМУ (заведующий - профессор А. С. Свинцицкий) изучают проблему безопасности противоревматической терапии в течение 20 последних лет. Анализ литературы и наши собственные наблюдения показывают, что наиболее частыми ошибками практических врачей являются попытки клинической, а не эндоскопической оценки переносимости НПВС-терапии, широкое назначение НПВС без учета риск-факторов, их побочных действий, а также заведомо неэффективные профилактические меры и средства (применение НПВС в свечах, инъекциях, кишечнорастворимых таблетках; прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, сукралфата и других гастропротекторов; прием НПВС после еды, запивание их молоком и пр.). Нередко и в научных статьях гастротоксичность НПВС описывается как появление или обострение гастрита, диспептических явлений и т.п. Нелишним поэтому будет напоминание о том, что асимптомность - характерный признак (критерий) 70-82% НПВС-гастропатий, объясняемый неспецифическим обезболивающим и противовоспалительным эффектом этих ЛС, и никакой самый тщательный расспрос и клиническое обследование пациента не заменяют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). К сожалению, невозможно рекомендовать конкретные сроки проведения ЭГДС и количество таких исследований в течение НПВС-терапии. На клинической базе нашей кафедры ЭГДС проводится до назначения НПВС (при отсутствии противопоказаний) и в процессе лечения - сроки диктуются задачами исследования, а иногда обусловлены появлением диспепсии. Мы подтвердили слабую корреляцию клинических симптомов (тошнота, тяжесть в эпигастрии, изжога, боль в животе) и эндоскопической картины. По нашим данным, диспептические жалобы отмечались у 23% больных остеоартрозом (из 155), которые в связи с обострением и резистентностью синовита регулярно в течение 2,5-3 недель принимали «безопасные» НПВС (мелоксикам, ибупрофен, диклофенак), но лишь у половины из них при ЭГДС выявлены гастродуоденальные эрозии и/или язвы. Общая частота появления острых эрозивно-язвенных поражений ГДЗ достигла 35%, а собственно язвенные дефекты наблюдались у 12% обследованных. «Симптоматическими» были, как правило, поражения пилорического канала, 71% НПВС-гастропатий не имели клинических проявлений.

Патогенез НПВС-гастропатий

Современные представления о патогенезе НПВС-гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ, простагландинсинтетазной) концепции. Однако в течение нескольких первых дней НПВС-терапии значительная роль принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка. В то же время слизистая оболочка начинает приспосабливаться к локальным повреждающим влияниям - феномен адаптации описан для препаратов с коротким периодом полувыведения (диклофенак, ибупрофен): его опосредуют не простагландины, а ростовые факторы, и вследствие адаптации ранние НПВС-гастропатии (эрозии) склонны к спонтанному заживлению даже при продолжении приема НПВС. По нашим данным (О. Г. Пузанова, 2001), частота развития эрозивно-язвенных поражений, выявленных при ЭГДС на 4-5-й день и на 3-й неделе НПВС-терапии у больных остеоартрозом, одинакова (соответственно 19% и 18%). Нами отмечено преимущественное поражение проксимальных отделов желудка на первой неделе исследования и дальнейшее перемещение поражений в антральный отдел. При продолжении НПВС-терапии мы наблюдали эпителизацию 76% эрозий (преимущественно субкардиальной локализации), тогда как антральные поражения либо не претерпевали существенных изменений (14% всех эрозий), либо трансформировались в язвы (10%), вдвое, с 22 до 45%, увеличилась доля язв в структурах НПВС-гастропатий. Изучение ранней адаптации представляется важным в связи со следующими данными: при ее отсутствии возможно повышение риска развития желудочного кровотечения.

Несколько отсроченное (у большинства людей, по сравнению с местными эффектами НПВС) угнетение синтеза простагландинов - основное, системное действие этих средств - наиболее выражено именно в антральном отделе желудка (А. С. Свинцицкий, 1991). Ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают более тяжелые гастродуоденальные поражения - эндоскопические и клинические язвы. Дефицит простагландина І2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу и объясняет определенный профилактический эффект мощных антисекреторных и гастропротекторных средств. Однако первично кислотозависимым заболеванием НПВС-гастропатию назвать нельзя. Вновь ссылаясь на собственные данные 2001 года, отметим, что зависимости частоты возникновения НПВС-гастропатий от исходной кислотообразующей функции желудка у больных остеоартрозом не отмечалось - эрозивно-язвенные поражения с одинаковой частотой (44%) выявлялись при гипер-, нормо- и гипоацидном состоянии. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) ведет к замедлению клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетает синтез поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, активирует нейтрофилы. Эти процессы происходят во всех участках ГДЗ, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка. Наконец, происходит и так называемая вторичная адаптация ГДЗ к НПВС (феномен простагландиновой гастропротекции): через 3-4 месяца их регулярного приема риск НПВС-гастропатий существенно снижается.

Профилактика НПВС-гастропатий

Из представленного патогенеза понятно, что применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.) может быть эффективной профилактической мерой только относительно ранних НПВС-гастропатий. Говоря о снижении гастротоксичности путем комбинации НПВС с антацидами, антисекретантами и гастропротекторами, следует отметить, что эффективность сукральфата не превышает плацебо; антациды и Н2-блокаторы могут нивелировать угрожающие диспептические симптомы и угнетать становление механизмов адаптации желудка к местным повреждающим эффектам НПВС.

Данные масштабных контролированных исследований последних лет (ASTRONAUT, OMNIUM, MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR, IMPROVE, PAIN) подтверждают профилактическую эффективность следующего подхода при НПВС-терапии: выбор ЦОГ-2-ингибиторов или минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах, применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростолом) или с любым ингибитором протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе.

Комбинированный препарат Артротек (в Украине не зарегистрирован) создавался для одновременного предупреждения системных и локальных эффектов НПВС - в нем мизопростол как мантия покрывает диклофенак в кишечнорастворимой оболочке. Разработанный нами и запатентованный (2001) способ профилактики НПВС-гастропатий учитывал специфику повреждающих эффектов препаратов на всех этапах применения: непродолжительный (4-5 дней) курс НПВС-терапии мы рекомендовали проводить диклофенаком в кишечнорастворимой форме или избирать парентеральный путь введения средства; при сохранении клинико-лабораторных признаков синовита для дальнейшего лечения целесообразна комбинация простой таблетированной формы диклофенака с мизопростолом или применение ЦОГ-2-селективного мелоксикама. Как представляется, кислотостойкое покрытие таблетки предупреждает местные повреждающие влияния НПВС; одновременно, несмотря на отсутствие непосредственного контакта диклофенака со слизистой оболочкой желудка, в ней происходят адаптационные процессы, вследствие чего возникшие эрозии склонны к заживлению, а дальнейший прием диклофенака в простой таблетированной форме не вызывает повреждений желудка (по крайней мере, проксимальных его отделов) вследствие местных повреждающих механизмов. С конца 1-й недели гастропротекцию обеспечивает мизопростол или ЦОГ-2-ингибитор.

Сравнительный анализ токсичности НПВС

Какие из НПВС можно считать сравнительно малотоксичными? Во-первых, химическая структура средств этой группы не позволяет предугадать их эффективность и токсичность. Кроме того, индивидуальность реакций на НПВС, очевидно, связана с наличием в организме многочисленных изоформ ЦОГ, особенностями рецепторов и т.п. Определенные надежды возлагались в свое время на ЦОГ-3-ингибитор - ацетаминофен (парацетамол), но выяснилось, что регулярное применение его в суточной дозе 2-3г сопровождается эрозивно-язвенной гастропатией (3,5% в год), что сопоставимо с обычными НПВС. Нецелесообразно также комбинировать парацетамол с НПВС (даже снижая дозу последнего) - гастротоксичность возрастает.

Во-вторых, следует помнить о периоде полувыведения средства и его ЦОГ-2-селективности - они не определяют эффективность, но влияют на токсичность. Так, НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа - ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама. Период полувыведения надо учитывать, определяя больному кратность приема НПВС, то же касается ретардных форм, более склонных к кумуляции и плохой переносимости. Эффективность ЦОГ-2-селективных ингибиторов (мелоксикам, нимесулид) и ЦОГ-2-специфических (или высокоселективных) коксибов не превышает таковую у традиционных НПВС (в адекватных дозах), а гастротоксичность их значительно ниже.

В-третьих, эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы: эффект максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке. Вопрос высокой дозы НПВС иногда принципиален - например, острый подагрический артрит требует не постепенного наращивания доз НПВС, а максимальной первоначальной дозы (как известно, в таком случае отдается предпочтение нимесулиду и не показан ибупрофен).

Риск-факторы НПВС-гастропатий

Чрезвычайно важен тщательный расспрос и обследование пациента перед назначением НПВС-терапии, информирование его об особенностях побочных действий препаратов. Первичная профилактика НПВС-гастропатий с учетом наличия и значимости риск-факторов - наиболее рациональная тактика врача. Результатом такого подхода является более чем 40% редукция гастроинтестинальных эффектов этих лекарств.

Риск-факторы НПВС-гастропатии разделены на установленные и возможные (Е. Л. Насонов, 2000).

К установленным риск-факторам относятся:

• пожилой возраст;
• гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
• сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
• совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
• прием высоких доз НПВС;
• длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
• применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.

К возможным риск-факторам НПВС-гастропатий относятся:

• наличие ревматоидного артрита;
• женский пол;
• курение;
• употребление алкоголя;
• инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).

Понятно, что для снижения гастротоксичности НПВС нужно модифицировать образ жизни пациента (отказ от алкоголя, курения) и по возможности корригировать прием НПВС и сопутствующую терапию.

Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВС-гастропатий имеют лишь пациенты без единого установленного риск-фактора, при наличии показаний допускается назначение им традиционных неселективных НПВС. При выявлении хотя бы одного риск-фактора вероятность развития НПВС-гастропатии оценивается как умеренная, в этом случае следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору. Наконец, риск НПВС-гастропатии высок у больных с двумя риск-факторами или с одним из четырех тяжелых (выделено подчеркиванием). Так, в случае отягощенного язвенного анамнеза или у пациента пожилого возраста при необходимости применения НПВС надо комбинировать ЦОГ-2-ингибитор с ИПП. Надо помнить о том, что у пожилых пациентов чрезвычайно легко возникают токсические эффекты НПВС, осложненные НПВС-индуцированные желудочные кровотечения, острая почечная недостаточность и неврологические осложнения (головные боли, головокружение, деперсонализация). НПВС-терапия в пожилом возрасте должна назначаться по строгим показаниям. Крайне нежелателен индометацин (бывший золотой стандарт НПВС) - его в настоящее время назначают лишь молодым пациентам, обычно при спондилоартритах.

Безопасность НПВС-терапии при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (при ССЗ)

Несколько более сложен вопрос безопасности НПВС-терапии в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследовании VIGOR показана высокая частота (42% в год) тромбоэмболических кардиоваскулярных событий при применении рофекоксиба (1,67%) в сравнении с напроксеном (0,7%). Теоретически предпосылка повышения риска тромбозов при лечении ЦОГ-2-ингибиторами (коксибами) такова: селективное ингибирование ЦОГ-2 не сохраняет синтез простациклина и не угнетает синтез тромбоксана А2. Предложена такая тактика: при наличии риска сосудистых тромботических осложнений терапия ЦОГ-2-ингибиторами должна быть дополнена аспирином в низкой дозе. Следует помнить, что ибупрофен и индометацин снижают дезагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты, а диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не угнетают ее. Более поздние исследования, в частности IMPROVE, не показали повышения частоты тромбозов при приеме ЦОГ-2-ингибиторов в сравнении с другими неселективными НПВС (кроме напроксена), поэтому результаты VIGOR, вероятно, следует рассматривать в плане перспектив использования дезагрегантных свойств напроксена.

Хеликобактерная инфекция и НПВС

Вопрос о целесообразности или нецелесообразности эрадикации хеликобактерной инфекции в плане профилактики и лечения НПВС-гастропатии остается открытым. Согласно Маастрихтскому консенсусу 2-2000, она не обязательна, а желательна перед планируемой НПВС-терапией. Это положение касалось длительной НПВС-терапии, а наиболее токсичен прием НПВС до месяца. Кроме того, в большинстве случаев пациенты ревматологов (больные остеоартрозом) нацеливаются врачом на недлительные курсы НПВС, учитывая хондротоксичность основных средств этой группы. Наконец, в схемах эрадикации, оказавшихся профилактически эффективными в плане НПВС-гастропатий, использовались препараты висмута, который способен к кумуляции в слизистой оболочке желудка и стимуляции синтеза в ней простагландинов.

По нашим данным, появление диспептических расстройств в ходе трехнедельной НПВС-терапии не зависит от Нр-статуса: среди больных остеоартрозом без язвенной болезни в анамнезе частота НПВС-ассоциированной диспепсии составила 26% у Нр-позитивных и 19% у Нр-негативных обследованных. С одинаковой частотой выявлялись и собственно НПВС-гастропатии - у 41% и 36%, причем частота язв была сопоставимой - 17% и 14%. Таким образом, негативный эффект сопутствующего хеликобактериоза на переносимость НПВС при их непродолжительном регулярном применении у пациентов с обострением остеоартроза не был подтвержден. Объяснить это можно возможным усилением синтеза простагландинов в Нр-инфицированной слизистой оболочке желудка, а также разнонаправленным влиянием лекарств и инфекции на процессы апоптоза и пролиферации в ней. Сложность взаимодействия этих двух факторов гастродуоденальной патологии требует дальнейшего изучения с учетом штаммов Нр, особенностей примененных НПВС и т.д. Отсутствие новых повреждений проксимальных отделов желудка после 4-5-го дня НПВС-терапии у Нр-инфицированных пациентов опровергает предположение о негативном влиянии сопутствующего хеликобактериоза на адаптацию слизистой оболочки к местным повреждающим эффектам НПВС.

Тактика ведения больных с НПВС-гастропатиями

Какова же тактика ведения больных с выявленными НПВС-гастропатиями? Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП в стандартной дозе (в перспективе - мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол - в первые 2 недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат). По нашим данным, 4-недельный прием мизопростола в суточной дозе 800 мкг на фоне отмены НПВС сопровождался заживлением 89% гастродуоденальных язв. Гастроинтестинальные осложнения терапии НПВС-гастропатий мизопростолом отмечены у 29% пациентов, метроррагия - у 11%. Выполнение пациентами рекомендаций по соблюдению лечебно-охранительного режима и диеты оказывалось достаточным для эффективного лечения антральных эрозий, в то время как заживление язв наблюдалось лишь в 67% случаев.

Приводим клинический случай, демонстрирующий длительное (1996-2003 гг.) наблюдение за пациенткой Р., 1951 года рождения. Показание к НПВС-терапии - первичный полиостеоартроз с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных, I плюсне-фаланговых суставов, узелковой формы (узелки Гебердена) с быстро прогрессирующим течением, рентгенологическая стадия II, рецидивирующие синовиты (незначительно/умеренно выраженные, резистентные к парацетамолу), ФНС I стадии. Сопутствующая патология: хронический H. pylori-ассоциированный гастродуоденит, желчнокаменная болезнь (клиническая стадия), хронический калькулезный холецистит, мочекаменная болезнь, вторичный хронический пиелонефрит, ХПН 0 степени, артериальная гипертензия I стадии. На фоне недлительных курсовых приемов Вольтарена в суточной дозе 75 мг развились множественные асимптомные острые эрозии антрального отдела желудка, в связи с чем в 1999 году методика НПВС-терапии была изменена. При очередном обострении синовита наряду с НПВС рекомендован курс мелоксикама 75 мг/сут. На 5-й день лечения была проведена плановая ЭГДС и выявлены множественные субкардиальные эрозии, зажившие при продолжении терапии мелоксикамом. В дальнейшем у больной наиболее безопасной оказалась разработанная нами вышеописанная методика последовательного приема кишечнорастворимого диклофенака с переходом с 5-го дня на мелоксикам. В феврале 2003 года по настоянию больной проведена эрадикация H. pylori (7-дневная тройная терапия - кларитромицин, амоксициллин, омепразол), эффективность ее подтверждена в апреле 2003 года дыхательным тестом (ДОВ=0,7‰). Попытка лечения диклофенаком в безопасной дозе (75 мг/сут) в сентябре 2003 года привела к развитию НПВС-гастропатии на 16-й день приема (острая поверхностная язва антрального отдела - диаметром 0,7 см). В настоящее время больная по-прежнему наблюдается нами, базисное лечение остеоартроза проводится хондроитин сульфатом, а краткие курсы НПВС-терапии - нимесулидом в сочетании с омепразолом.

Литература

1. А.С. Свинцицкий НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения/ научно-практическая ревматология, 2002, №3, с. 26-31.
2. Избранные лекции по клинической ревматологии/ под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Вунчука, М., Медицина, 2001, 272 с.
3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей/ под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова, М., Литтерра, 2003, 507 с.